¿Por qué está fracasando la nanomedicina dirigida contra el cáncer? El reto de la selectividad

El cáncer es una de las principales causas de muerte en España. Según la International Agency for Research on Cancer, en el año 2020 se diagnosticaron unos 18,1 millones de nuevos casos en el mundo, y se estima que este número aumentará hasta 28 millones en 2040. Solo en España, este año 2023, se han diagnosticado unos 280.000 nuevos casos de cáncer. Con estos aumentos en la incidencia de esta enfermedad, se esperan también incrementos en la mortalidad en los próximos años, de casi 10 millones de muertes anuales actualmente a más de 16 millones en 2040. Existe, por lo tanto, una demanda elevada de nuevas terapias seguras y efectivas.

Las modalidades de terapia más usadas actualmente para tratar el cáncer incluyen cirugía, radiación y quimioterapia sistémica. Esta última, aunque altamente efectiva destruyendo células cancerosas, presenta desventajas importantes relacionadas con los efectos secundarios. Dichos efectos secundarios tienen su raíz en la falta de selectividad de estos fármacos hacia las células de cáncer, que atacan también a células sanas con alta proliferación como los folículos pilosos (células que hacen el pelo), las mucosas o el sistema inmune.

El campo de la nanotecnología surgió como una posible solución a este problema. El empaquetamiento en nanopartículas de estos fármacos altamente citotóxicos mejora la farmacocinética y permite que circulen durante más tiempo sin interaccionar con los órganos sanos, protegiéndolos así de ser afectados negativamente. En teoría, estas nanopartículas se acumularían en el tumor gracias a la alta permeabilidad de los vasos sanguíneos tumorales, lo que se conoce en inglés como el Enhanced Permeability and Retention (EPR) effect. Sin embargo, el efecto EPR ha resultado no ser suficiente para hacer llegar fármacos a los tumores de forma más selectiva, y se ha demostrado que las nanopartículas inyectadas por vía intravenosa se acumulan en el tumor tan solo el doble de lo que se acumulan en cualquier otro órgano sano. El motivo principal es la elevada presión que existe en la masa tumoral, que aun teniendo una vasculatura altamente permeable, dificulta el transporte desde los capilares hacia el tumor. El resultado de este obstáculo se refleja en la clínica: desde la primera nanoterapia contra el cáncer, Doxil, aprobada en 1995, tan solo 14 nanoterapias más han sido aprobadas en todo el mundo. Teniendo en cuenta que la búsqueda “nanopartículas para el cáncer” en Google Scholar devuelve más de 2 millones de publicaciones científicas, resulta evidente que existe una desconexión entre el trabajo de los científicos en el laboratorio y las necesidades clínicas de los pacientes. En otras palabras, hay un margen de mejora considerable en el diseño de nanoterapias contra el cáncer.

Con tal de mejorar la eficacia de las terapias anticáncer, el campo de la nanotecnología ha tomado ejemplo de las llamadas terapias dirigidas (targeted therapies en inglés), las cuales son fármacos que actúan sobre genes o proteínas “diana” que están presentes en los tumores. Aunque la primera terapia dirigida contra el cáncer, Trastuzumab, no salió al mercado hasta 1998, el concepto de una terapia que actúe como una “bala mágica” se ideó a finales del siglo XIX por Paul Ehrlich, inicialmente pensada para enfermedades infecciosas. No fue hasta la segunda mitad del siglo XX que el campo de la biología molecular desveló importantes avances en la etiología y biología del cáncer, lo que permitió aplicar el concepto de “bala mágica” a las terapias anticáncer.

Desde 1998, año en que salió al mercado Trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama metastático, más de 40 nuevas terapias dirigidas han sido aprobadas por la FDA para uso clínico. Sin embargo, estas “balas mágicas” contra el cáncer no han cubierto las expectativas por dos problemas fundamentales. Primero, el desarrollo de resistencia a los fármacos dirigidos ha supuesto un gran obstáculo en el tratamiento eficaz del cáncer, que encuentra vías compensatorias para evadir los efectos de la terapia. Además, el cáncer es una enfermedad altamente heterogénea, que normalmente tiene varias mutaciones, y acumula nuevas a lo largo del tiempo. El segundo problema, quizá más crítico que el primero, es la aparición de efectos secundarios y toxicidad con estas terapias que, en base a su definición, deberían afectar únicamente a la “diana”, es decir, a las células cancerígenas. Por ejemplo, el efecto secundario más frecuente de Trastuzumab es la cardiotoxicidad, lo que indica que este fármaco afecta al corazón además de al tumor. Otros efectos secundarios que se observan comúnmente con las terapias diana son astenia (debilidad), anorexia, diarrea, náuseas, vómitos, erupciones cutáneas, fiebre, hipertensión y sangrado.

Basándonos en las limitaciones de las terapias dirigidas, no es sorprendente que los resultados de las nanoterapias dirigidas contra dianas cancerígenas hayan tenido un éxito muy lejos del esperado. De hecho, actualmente no existe ninguna nanoterapia dirigida para el cáncer aprobada para uso clínico. Y no se espera ninguna en un futuro cercano. En 2019, existían 190 ensayos clínicos de nanomedicinas contra el cáncer en marcha (91 en fase I, 78 en fase II y 18 en fase III). De los 91 ensayos clínicos en fase I, únicamente 12 correspondían a nanoterapias dirigidas, y de estos 6 se completaron con resultado positivo (algo más del 50% de éxito). Por lo que respecta a ensayos en fase II, cuatro de los cinco ensayos con nanoterapias dirigidas fueron completados positivamente, lo que representa unas cifras prometedoras para estas terapias. Sin embargo, los resultados de los ensayos en fase III nos devuelve a la realidad, con únicamente tres ensayos de nanoterapias dirigidas y, lo que es más preocupante, todos finalizados con resultados negativos.

En base a estos datos, se saca la conclusión de que, en general, las nanoterapias dirigidas son seguras y tienen buenos perfiles farmacocinéticos, ya que estos son los aspectos principales que se evalúan en la primera fase de los ensayos clínicos. Esto es, sin embargo, también cierto para nanoterapias que no son dirigidas, debido al hecho de que estas propiedades son típicas de este tipo de terapias. Es un hecho demostrado que encapsular fármacos en nanopartículas los protege de ser excretados rápidamente del cuerpo, aumentando el tiempo que estas nanoterapias están en circulación. También se sabe que el encapsulamiento de fármacos altamente tóxicos en nanopartículas disminuye la toxicidad asociada a estos. Por lo tanto, el problema de las nanoterapias dirigidas no es la toxicidad o la eliminación rápida, sino la baja efectividad tratando el cáncer, debido fundamentalmente a una falta de “targeting” selectivo hacia las células tumorales.

Entonces, ¿cómo podemos mejorar la eficacia de las nanoterapias dirigidas contra el cáncer? Basándonos en los datos científicos disponibles hasta el momento, la fusión del campo de nanoterapias contra el cáncer con el de las terapias dirigidas ha resultado insuficiente para superar las limitaciones inherentes al tratamiento del cáncer. Sin embargo, a medida que otros campos, como la genómica y proteómica, se hacen más asequibles y automatizados, no será de sorprender que contribuyan de forma muy positiva en el avance de las nanoterapias dirigidas contra el cáncer. La secuenciación de los perfiles genéticos y proteicos de los tumores nos informa de mutaciones específicas del paciente, presentes únicamente en las células de cáncer. Más recientemente, la inteligencia artificial y el machine learning están abriéndose paso también en el campo de la nanomedicina. En los últimos años, los primeros estudios han empezado a demostrar el potencial del machine learning para encontrar tendencias y correlaciones en los perfiles de las células cancerígenas que podrían usarse para mejorar la eficacia y selectividad de la nanomedicina. Estas soluciones tecnológicas no solo mejorarían la selectividad, sino que también harían de las terapias personalizadas una realidad. Está ahora en manos de la nanotecnología el diseñar y desarrollar enfoques novedosos para dirigir las nanopartículas hacia las células diana en base a toda la información obtenida a través de genómica, proteómica y machine learning, entre otros campos. Sin embargo, la limitación de este tipo de terapias más personalizadas radica en la adaptabilidad de la tecnología a cada paciente de forma fácil y asequible. Con los avances científico-tecnológicos a nuestra disposición, el reto en los próximos años ya no residirá en dirigir las nanoterapias hacia las células tumorales de forma eficaz, sino en el diseño inteligente y sostenible de las nanomedicinas contra el cáncer.

Datos del autor

Nombre	Núria Oliva Jorge
Empresa	IQS Barcelona
Cargo	Profesora y la Caixa Junior Leader Fellow