Terapias antivirales para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Más de 55.000 personas – o lo que es lo mismo, más de 1 de cada 1.000 habitantes – padecen esclerosis múltiple en España. Lejos de permanecer estática, esta cifra está en constante aumento, con alrededor de 2.000 nuevos casos diagnosticados en nuestro país cada año. 

Conocida como la “enfermedad de las mil caras”, tanto el diagnóstico como el tratamiento de la esclerosis múltiple plantean un gran desafío que, sumado a su debut mayoritario en adultos jóvenes, urge la necesidad de abordajes terapéuticos innovadores que contribuyan a la mejora de la calidad de vida de pacientes y familiares.

La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica, autoimmune y desmielinizante que afecta al sistema nervioso central (SNC). Constituye la principal causa de discapacidad no traumática en adultos jóvenes, afectando principalmente a mujeres. Aunque los pacientes de esclerosis múltiple se distribuyen a lo largo de todo el planeta, la enfermedad tiene una mayor prevalencia en individuos de origen caucásico, estando Europa y Estados Unidos a la cabeza del ranking. 

La naturaleza heterogénea y multifactorial que caracteriza a la esclerosis múltiple complica tanto el diagnóstico como el pronóstico de la misma. En cuanto al tratamiento, en los últimos 10 años la investigación clínica ha aumentado enormemente el abanico de opciones terapéuticas para estos pacientes. Sin embargo, especialmente para las formas más agresivas de la enfermedad, las opciones terapéuticas son aún insuficientes.

Pese a que las causas exactas de la esclerosis múltiple aún se desconocen, la teoría más aceptada apuesta por una participación conjunta de factores genéticos y ambientales. Si bien es verdad que la enfermedad posee una base genética (el riesgo de padecer la enfermedad alcanza casi el 20% entre gemelos homocigóticos), ésta es incapaz de explicar la mayoría de los casos. De hecho, la esclerosis múltiple no se considera una enfermedad de origen hereditario ya que su desarrollo no está ligado a un determinado gen. Por el contrario, existe una mayor predisposición a padecer esta enfermedad debido a una compleja interacción entre diferentes rasgos genéticos. La acción de determinados factores ambientales sobre individuos genéticamente susceptibles de padecer esclerosis múltiple desencadenaría una respuesta inmunitaria aberrante que conllevaría en último término el desarrollo de la enfermedad.

Muchos han sido los factores ambientales relacionados con el desarrollo de la esclerosis múltiple y con su continuo aumento en términos de incidencia y prevalencia: infección por virus, déficit de vitamina D, desregulación de la microbiota intestinal, tabaquismo, dieta… Además, hay que considerar un potencial efecto aditivo de estos factores sobre el riesgo de padecer la enfermedad, de manera que el efecto de la participación conjunta de dos o más factores es mayor que el individual.

VIRUS DE EPSTEIN-BARR

Sin duda, uno de los principales factores ambientales que se han relacionado con el desarrollo de la esclerosis múltiple han sido los virus y, en concreto, el virus del Epstein Barr (EBV, por sus siglas en inglés). La infección por EBV es una de las más comunes en humanos, siendo el virus causante de la mononucleosis infecciosa. Se trata de un virus que establece latencia de por vida en los linfocitos B y en las células epiteliales. La participación de este virus en la esclerosis múltiple se plantea a través de diferentes mecanismos: mimetismo molecular (reacción inmunitaria cruzada entre estructuras del virus y del huésped), déficit genético de la capacidad de eliminación del virus (dando lugar a una infección persistente en el SNC) o la infección y sobreestimulación de linfocitos B autorreactivos (que atacarían de manera exacerbada las estructuras del huésped), entre otros.

En 2022, un artículo publicado en Science por uno de los principales grupos de investigación en esclerosis múltiple a nivel mundial evidenció que el principal factor desencadenante de la esclerosis múltiple es la infección por EBV. En una cohorte de 10 millones de individuos, 955 de ellos diagnosticados con esclerosis múltiple, la infección por EBV incrementó 32 veces el riesgo de padecer la enfermedad. Esta publicación marcó un hito, encumbrando al EBV como la principal causa de aparición de la esclerosis múltiple.

La participación del EBV en la esclerosis múltiple no es de extrañar, pues incluso tratamientos no dirigidos contra el virus logran un efecto sobre su expresión. Por ejemplo, la teriflunomida (un fármaco oral que inhibe la proliferación de linfocitos B y T autorreactivos) logra reducir los niveles de infección por EBV, siendo más efectiva cuanto más altos son estos niveles.

En la búsqueda de nuevas terapias para la esclerosis múltiple, el tratamiento y/o la prevención de la infección por EBV se plantea como una estrategia prometedora. En este sentido destaca la inmunoterapia con linfocitos T autólogos dirigidos contra linfocitos B infectados por EBV. Los linfocitos T citotóxicos son extraídos del propio paciente mediante técnicas de aféresis. Posteriormente, estos linfocitos se estimulan in vitro o son modificados genéticamente con el objetivo de que reconozcan epítopos expresados en los linfocitos B infectados por EBV. Finalmente, los linfocitos son reintroducidos en el paciente mediante transfusión, pudiendo entonces ejercer su efecto citotóxico sobre los linfocitos B infectados por el virus. Ensayos clínicos realizados con terapias de linfocitos T autólogos han arrojado resultados prometedores, logrando mejorar los síntomas de la esclerosis múltiple e incluso reduciendo la progresión de la discapacidad.

Además de las terapias de linfocitos T autólogos, también hay en marcha ensayos clínicos que emplean linfocitos T obtenidos de donantes sanos (alogénicos). Una vez extraídos, los linfocitos T son estimulados y preservados, permitiendo la producción a gran escala y el almacenamiento a largo plazo, convirtiendo esta opción en un tratamiento “listo para usar”.

La prevención es la otra posible estrategia para reducir el riesgo de padecer esclerosis múltiple desencadenada por EBV. Aunque actualmente no hay aprobada ninguna vacuna frente al EBV, se están llevando a cabo diversos ensayos clínicos empleando diferentes estrategias de inmunización con el objetivo de ser los primeros en conseguir una vacuna segura y efectiva. Es el caso de Moderna, que apuesta por una vacuna basada en mRNA, o GSK, que está testando una vacuna recombinante. Una vez obtenida una vacuna eficaz contra la infección por EBV, será necesario realizar ensayos clínicos que prueben su eficacia en la reducción del riesgo de padecer esclerosis múltiple.

RETROVIRUS ENDÓGENOS HUMANOS

Otros de los virus que se postulan como agentes desencadenantes de la enfermedad son los retrovirus endógenos humanos (HERVs, por sus siglas en inglés). Los HERVs proceden de retrovirus exógenos que, hace millones de años, integraron su genoma en las líneas germinales humanas. Aunque todos los seres humanos somos portadores de secuencias HERVs en nuestro genoma, ninguna de ellas se mantiene completa, por lo que ninguno de estos retrovirus es competente para la replicación. Pese a que la expresión de estos HERVs está en general reprimida, hay regiones con una alta tasa de replicación de estas secuencias, como el SNC. Además, determinadas condiciones ambientales pueden aumentar su tasa de expresión, como es el caso de la transactivación por otros virus.

La sobreexpresión de diferentes familias de HERVs se ha relacionado tanto con el riesgo de padecer esclerosis múltiple como con su curso clínico, convirtiéndolos en una diana terapéutica para esta enfermedad. No sólo se ha observado cómo el riesgo de padecer esclerosis múltiple se reduce en aquellos pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento activo con antirretrovirales, sino que se han reportado casos en los que el tratamiento con antirretrovirales tras la infección por VIH ha mejorado el curso clínico de la esclerosis múltiple sin necesidad de un tratamiento específico para la enfermedad. También hay ensayos clínicos en marcha dirigidos contra secuencias HERV. Es el caso del temelimab, un anticuerpo monoclonal dirigido frente a una de estas secuencias, que ha demostrado un posible efecto anti-neurodegeneración en un ensayo clínico en fase 2b.

EL FUTURO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Con una incidencia y prevalencia en aumento a nivel global, la búsqueda de nuevas terapias más efectivas y específicas, sobre todo para las formas más agresivas de la enfermedad, se convierte en obligatoria para la comunidad científica. La complejidad que caracteriza la esclerosis múltiple requiere de estrategias innovadoras y abordajes terapéuticos combinados que consigan mejorar la calidad de vida los pacientes. Actualmente, numerosos ensayos clínicos están en marcha en todo el mundo y prometedoras vías de investigación están en continuo desarrollo para poder ofrecer nuevas opciones terapéuticas para la esclerosis múltiple.

BIBLIOGRAFÍA

1. Sociedad Española de Neurología (SEN) - https://www.sen.es
2. ClinicalTrials.gov - https://clinicaltrials.gov
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Datos del autor

Nombre	Silvia Pérez Pérez
Empresa	Innovaderm Research Inc.
Cargo	Clinical Project Coordinator