Almira Bartolomé
Directora de Business Development, 3PBIOVIAN
Jurgen Van Broeck
CEO, mAbxience
Cristina López
Directora de la oficina de Barcelona y Chief Research & Development Officer, Qualipharma
Investigación pionera del CSIC y la UV revela cómo las mutaciones afectan al proteoma de los virus de ARN
La alta tasa de mutación de los virus de ARN se debe a que su replicación está controlada por una proteína llamada ARN polimerasa.
Los virus de ARN, que utilizan ácido ribonucleico como material genético en lugar de ADN, se caracterizan por tener una de las tasas de mutación más altas en la naturaleza. Esta elevada capacidad de mutación les permite evadir el sistema inmune y dificulta la creación de fármacos efectivos. Un equipo del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio), un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universitat de València (UV), ha llevado a cabo el primer análisis exhaustivo de cómo estas mutaciones afectan al proteoma completo de un virus de ARN. Los resultados de esta investigación se han publicado en la revista Plos Biology.
La alta tasa de mutación de los virus de ARN se debe a que su replicación está controlada por una proteína llamada ARN polimerasa, que tiende a cometer errores al generar nuevas copias del genoma viral. Estas mutaciones presentan una distribución heterogénea, sugiriendo que las diferentes proteínas virales tienen distintas formas de tolerar las mutaciones. Para entender mejor este fenómeno, los investigadores realizaron un análisis detallado de cómo las mutaciones en las diferentes proteínas codificadas por el genoma viral afectan la viabilidad del coxsackievirusB3, un virus humano de ARN que provoca inflamación grave del corazón.
Utilizando una técnica denominada ‘escaneo mutacional profundo’, los investigadores produjeron poblaciones de virus que codifican casi todas las mutaciones posibles y detectaron la frecuencia de estos cambios mediante técnicas avanzadas de secuenciación genética. Gracias a este método, pudieron determinar el efecto de más de 40.000 mutaciones y 1.300 deleciones en la viabilidad del virus. “Es necesario generar poblaciones virales con gran diversidad y secuenciarlas con alta fidelidad. Pocos laboratorios pueden hacer esto”, afirma Ron Geller, investigador del CSIC en el I2SysBio que lidera el estudio.
Bolsillos para alojar fármacos antivirales
Los investigadores encontraron una variabilidad significativa en la tolerancia a las mutaciones entre las diferentes proteínas virales, vinculada a características estructurales y funcionales específicas de cada proteína. Además, observaron que estos efectos se mantienen en distintos tipos de células, salvo en algunos residuos implicados en la entrada del virus en la célula, lo que subraya la importancia de los factores de entrada en la expansión viral.
“Analizamos los llamados ‘bolsillos’ [pockets], unos huecos en las proteínas virales con propiedades favorables para ser atacadas por fármacos. Encontramos doce pockets de este tipo en diferentes proteínas virales”, revela Geller. “Descubrimos que algunos de estos pockets son muy intolerantes a las mutaciones, por lo que cualquier mutación que conduzca a la resistencia a los fármacos también sería letal para el virus, evitando la propagación de dichos mutantes. Otros mostraron alta tolerancia a las mutaciones, lo que los convierte en malas dianas farmacológicas”, añade.
Desarrollo de fármacos
Este análisis es el primero de su tipo en examinar cómo las mutaciones afectan el proteoma completo de un virus humano de ARN, permitiendo una comparación directa entre las diferentes proteínas y su tolerancia a mutaciones. Los resultados proporcionan datos cruciales para entender mejor la biología y la evolución de estos virus, que incluyen a virus de importancia médica como el poliovirus, rinovirus y enterovirus A71.
“Uno de los principales desafíos en el desarrollo de moléculas antivirales es la aparición de mutaciones que permiten al virus escapar de estos fármacos”, explica Geller. “Los datos de este estudio sobre la tolerancia de las proteínas virales a las mutaciones podrían usarse para identificar regiones con baja tolerancia a mutaciones, facilitando el desarrollo de fármacos que reduzcan la probabilidad de que el virus desarrolle resistencia”, concluye.
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